哈佛团队发现房颤新机制:B细胞产生自身抗体或为关键诱因

心房颤动(Atrial Fibrillation,简称房颤)是全球最常见的持续性心律失常之一,常导致心力衰竭与血栓性中风,具有较高的致残率与死亡风险。由于复律、导管消融和抗心律失常药物往往难以长期维持窦性心律,加之抗凝治疗又存在出血风险,房颤的临床管理长期面临挑战。研究者们正努力揭示其更深层次的病理机制,以寻求新的治疗突破。《B cells promote atrial fibrillation via autoantibodies》的论文。
该研究揭示,B细胞通过产生针对心肌细胞的自身抗体,可诱发心脏电生理异常,从而导致房颤。这一发现为探索全新的房颤免疫治疗策略提供了科学依据。
HOMER模型揭示房颤的免疫学路径
研究团队建立了一个具备房颤常见风险因素的动物模型——HOMER小鼠,其包括高血压(Hypertension)、肥胖(Obesity)和二尖瓣反流(Mitral Regurgitation)三大要素。
在该模型中,研究者观察到左心房及心脏引流淋巴结的树突状细胞(DC)数量显著增加,并检测到心肌细胞相关蛋白被呈递给免疫系统。这种异常免疫激活触发了B细胞扩增和自身抗体的产生,导致心肌细胞钙离子调控紊乱和动作电位延长,最终形成心律失常的病理基础。
B细胞耗竭显著降低房颤发生率
为了进一步验证B细胞的致病作用,研究人员使用了μMT HOMER小鼠(缺乏B细胞)及Mb1cre/+ Prdm1fl/fl HOMER小鼠(无法生成浆细胞)。结果表明,清除B细胞或阻断浆细胞分化可显著减少房颤发生,并改善心房动作电位时程异常。
更为关键的是,研究团队尝试使用临床常用于治疗淋巴瘤及自身免疫疾病的抗CD20单克隆抗体清除B细胞。结果显示,HOMER小鼠的房颤发生率下降至原来的五分之一,提示这一免疫靶向策略具有潜在临床转化价值。
自身抗体或为房颤新的治疗靶点
研究进一步发现,房颤的典型危险因素可诱导产生针对心房肌细胞膜蛋白的自身抗体,这些抗体破坏心肌钙离子稳态,形成易致心律失常的电生理表型。
通过耗竭B细胞或抑制浆细胞成熟,不仅可阻止这些自身抗体的生成,还能显著减少心房电重构,降低房颤被诱发的可能性。
研究意义与未来展望
这项研究首次从免疫学角度明确了树突状细胞与B细胞在房颤发生中的关键作用,揭示了房颤可能属于部分“免疫相关性心律失常”。
未来,针对B细胞或自身抗体的免疫调控疗法有望成为房颤防治的新方向,为那些因传统治疗受限的患者带来更多希望。