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他莫昔芬相关子宫癌新机制被揭示:非突变途径激活PI3K通路

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发布于 2025-09-08 11:23:19    928次浏览

  他莫昔芬是最早获批用于治疗雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的内分泌药物,也被应用于高危人群的乳腺癌预防。即便在今天,它依旧是部分ER阳性乳腺癌患者的重要治疗选择。然而,长期使用他莫昔芬也伴随着新的担忧——子宫癌风险的增加。研究表明,接受他莫昔芬治疗2-5年的乳腺癌患者,子宫癌风险提升2-7倍;如果用药时间延长至10年,风险甚至会翻倍。

  他莫昔芬为何会增加子宫癌风险?

  近日,《自然·遗传学》发表了一项国际联合研究,来自博德研究所、以色列理工学院和阿姆斯特丹癌症研究所的团队通过全基因组测序,深入剖析了他莫昔芬相关子宫癌的分子特征。他们发现,这类子宫癌中 PIK3CA突变率显著低于普通子宫癌,提示其致癌机制可能与传统路径不同。

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  PI3K通路的“替代性”激活

  分析显示,他莫昔芬能够通过 ER→IGF1R→PI3K→AKT→mTOR 信号轴直接激活PI3K通路,推动子宫内膜细胞异常增殖。这种机制在一定程度上“取代”了PIK3CA突变的作用,导致他莫昔芬相关子宫癌中PIK3CA及PIK3R1突变频率显著下降(14% vs48%;0% vs 31%)。小鼠实验进一步验证了这一发现:在卵巢切除模拟绝经的模型中,他莫昔芬诱导的子宫内膜增殖甚至超过了雌二醇,而使用PI3K抑制剂alpelisib能够有效抵消这种作用。

  他莫昔芬并非直接诱变剂值得注意的是,研究并未发现他莫昔芬会直接增加基因突变负荷,也没有观察到特异性的突变特征。这意味着它并非通过诱变作用引发癌症,而是通过信号通路的异常激活加速了癌变进程。

  潜在的干预策略

  除了alpelisib之外,已有研究提示二甲双胍同样能够抑制他莫昔芬导致的子宫内膜增殖。由此推测, 选择性PI3K抑制剂或代谢类药物 有望在未来成为预防或治疗他莫昔芬相关子宫癌的新方向。

  结语

  这项研究为我们揭示了他莫昔芬相关子宫癌的独特分子机制——它并非依赖突变,而是通过激活PI3K通路推动癌变。这一发现不仅深化了对药物副作用的理解,也为探索更安全的乳腺癌长期治疗方案提供了新的思路。

温馨提示:医疗科普知识仅供参考,不作诊断依据;无行医资格切勿自行操作,若有不适请到医院就诊。
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