高血糖通过SIRT3介导SARM1去乙酰化加剧糖尿病周围神经病变
糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病患者中最常见的神经系统并发症之一,目前尚缺乏有效的治疗手段。DPN的早期轴突变性主要由无菌α和Toll/白介素受体基序包含蛋白1(SARM1)介导。2026年1月9日,复旦大学余巍教授团队在《PNAS》杂志在线发表研究,阐明了高血糖状态下SIRT3对SARM1赖氨酸641位点(K641)去乙酰化调控其烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水解活性的机制,揭示了DPN进展中的关键分子事件。

SARM1去乙酰化增强NAD+水解活性,促进轴突变性
研究发现,在高糖条件刺激下,线粒体去乙酰化酶SIRT3作用于SARM1的K641位点,导致该位点去乙酰化,从而激活SARM1的NAD+水解酶活性。SARM1活性的增强进一步引起轴突断裂,促使糖尿病模型小鼠出现明显的足垫痛觉减退、表皮内神经纤维丢失等神经病理表现。此外,SARM1 K641乙酰化状态的维持或敲除Sirt3基因均显示能够缓解神经损伤,延缓疾病进程。
减轻氧化应激及能量代谢障碍促进神经保护
进一步机制研究显示,SIRT3介导的SARM1去乙酰化不仅加剧NAD+降解,还导致活性氧(ROS)积累增加、三磷酸腺苷(ATP)耗竭,从而损害线粒体功能。抑制该过程能够有效减轻氧化应激、维持能量供应,对于保护周围神经功能具有显著意义。实验中表达野生型SARM1可抵消Sirt3基因缺失的保护效果,而表达乙酰化模拟突变体SARM1 K641Q则未见此效应,进一步验证了该调控轴的关键作用。
糖尿病周围神经病变的临床挑战与研究意义
DPN作为糖尿病重大合并症,影响全球数百万患者,表现为感觉异常、疼痛以及溃疡形成和截肢风险增加。慢性高血糖环境下,氧化应激及线粒体功能障碍等多条通路共同推动神经损伤进展。现有治疗手段主要依赖血糖控制和对症缓解疼痛,疗效有限且难以根本阻止轴突变性发展,凸显了寻找新的治疗途径的迫切需求。
靶向SIRT3–SARM1轴为DPN治疗开辟新方向
本研究首次揭示了SIRT3介导的SARM1 K641位点去乙酰化调控DPN轴突病变的分子机制,为探索糖尿病周围神经病变的治疗提供了新靶点。通过增强SARM1的乙酰化修饰,抑制其NAD+水解活性,或调控SIRT3功能,或能有效减缓DPN的神经损伤,具有重要的临床应用前景。未来相关药物研发和治疗策略有望基于这一机制,对DPN及相关神经退行性疾病产生显著影响。