慢性炎症加速衰老,代谢调控机制逐渐明晰
慢性炎症被认为是促进机体衰老及相关疾病发展的重要因素。虽然代谢干预已显示出调节炎症反应的潜力,但代谢与炎症之间的具体分子联系仍未完全解明。近期,哈佛医学院/麻省总医院窦植洵团队的最新研究为这一领域带来了重要突破。

染色质片段核外转运机制首次揭示
在细胞及机体衰老过程中,胞质染色质片段(Cytoplasmic Chromatin Fragments, CCF)是通过cGAS-STING通路诱导慢性炎症的关键介质。然而,CCF的尺寸大于核孔复合体,使其如何从细胞核进入细胞质一直是未解之谜。该研究首次发现,染色质片段通过一种被称为“核释放”(Nuclear Egress)的特殊膜运输路径进入细胞质。
核释放:独特的膜囊泡运输途径
所谓核释放,是指细胞核内膜向内形成囊泡,包裹大型货物后与核外膜融合,将其送出细胞核的一种专门机制。此过程区别于常规核孔运输,适用于无法通过核孔的大体积或结构复杂的物质。该机制为慢性炎症中CCF的胞质积累提供了新的解释。
关键蛋白调控释出过程及炎症反应
研究显示,核释放依赖于核膜相关的蛋白复合物如ESCRT-III和Torsin复合物。通过基因敲除或功能抑制,能够阻滞染色质片段的核外转运,进而减弱cGAS-STING信号通路的活化,降低细胞衰老引发的炎症水平。此外,葡萄糖限制和二甲双胍干预,可以通过AMPK依赖的磷酸化及自噬途径降低ESCRT-III组分ALIX蛋白的表达,阻断CCF的形成及释放。
二甲双胍在小鼠衰老模型中验证疗效
研究进一步在老年小鼠实验中证实,二甲双胍处理显著减少肠道组织中ALIX蛋白的表达及CCF水平,抑制cGAS介导的炎症反应,支持该药物通过调控核释放过程发挥抗炎抗衰老作用。
结论:代谢与炎症新机制及治疗新靶点
这项研究首次明确了染色质片段通过核释放进入胞质的机制,搭建了代谢调控炎症的桥梁,并基于此提出了以核释放过程为靶点的抗衰老及抑制年龄相关慢性炎症的新策略,为未来相关疾病治疗带来全新方向。