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京都大学研究团队利用iPS细胞成功复刻胸腺发育,为免疫重建带来新希望

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发布于 2025-08-28 11:36:18    1033次浏览

  近日,京都大学的Yoko Hamazaki教授和助手Yann Pretemer领导的研究团队在胸腺器官发育领域取得重大突破。他们利用诱导性多能干细胞(iPS细胞),开发出一种全体外培养系统,能够忠实复制人类胸腺上皮细胞(TEC)的完整发育过程。这项研究发表在《Nature Communications》上,为免疫缺陷疾病的治疗与功能性T细胞的体外制备提供了全新路径。

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  胸腺:免疫系统的“训练基地”

  胸腺是人体免疫系统的核心器官之一,通过TEC构建复杂的微环境,指导未成熟的胸腺T细胞分化成能够识别“自我”与“非我”的成熟T细胞:

  皮质TEC(cTEC)负责筛选能够识别外来抗原的T细胞,进行阳性选择;

  髓质TEC(mTEC)则清除可能攻击自身组织的T细胞,完成阴性选择。其中,AIRE蛋白是mTEC实现自我耐受的重要分子。

  然而,TEC的高度异质性以及无法从胚胎中轻易分离的特点,使人类胸腺器官发育研究长期受限。加之原代TEC在体外培养时快速失去关键基因表达(如FOXN1),传统研究模式面临诸多瓶颈。

  研究突破:利用iPS细胞重现TEC发育全过程

  京都大学研究团队设计了一套严格分步诱导方案,完整再现了TEC在体外的发育:

  定形内胚层(DE)的分化:使用Activin A、CHIR99021引导iPS细胞向定形内胚层分化;

  前肠前段内胚层(AFE)的诱导:通过BMP和TGFβ抑制剂诱导出胸腺及甲状腺共同前体;

  视黄酸(RA)与成纤维细胞生长因子8(FGF8)激活:RA精准调控TEC发育的起源基因HOXA3,FGF8则促进咽部结构发育。

  最终,团队在第28天成功诱导出FOXN1⁺TEC前体,其基因表达量接近原代儿科供体TEC的50%,并通过FOXN1-mCherry荧光报告技术实现实时追踪。至第133天,TEC细胞完整分化为两种群体:mCherryhigh群体发育为cTEC,而mCherrylow群体分化为mTEC,甚至形成皮质与髓质分隔的3D空间结构。

  功能验证:iTEC具备完整的免疫“训练”能力

  为了证明iTEC的功能性,研究团队将第37天的mCherry⁺iTEC与来自儿科供体的双阳性(DP)胸腺细胞进行共培养,结果显示:

  iTEC能够将91%的DP细胞诱导为成熟CD4⁺或CD8⁺单阳性(SP)T细胞,其中CD4⁺SP占47%、CD8⁺SP占21%,优于传统MS5-hDLL1细胞系;

  这些SP细胞中初始T细胞比例显著提高,且TCRβ受体库多样性接近供体原代T细胞。

  共培养还促进了iTEC的终末成熟,例如未表达的AIRE基因逐步上调,显现神经样与分泌样TEC细胞组分,帮助T细胞实现精准的自我耐受。

  单细胞RNA测序进一步验证了iTEC与原代胸腺TEC细胞在基因表达谱上的高度一致性。无论是cTEC还是mTEC群体,均匹配儿科供体的不同亚型。

  间质作用:支撑长效FOXN1表达

  研究发现,培养体系中自发出现的间充质样细胞(表达VIM),通过分泌BMP和FGF因子,稳定支持iTEC微环境。这种“上皮-间质相互作用”是iTEC长达133天持续表达FOXN1并维持功能的关键,而传统原代TEC培养几天内便会丢失FOXN1。

  应用前景:免疫缺陷疾病治疗与胸腺再生

  这项研究不仅填补了人类胸腺发生的研究空白,还展示了iPS细胞诱导技术的广泛应用潜力:

  治疗先天性免疫疾病:如迪乔治综合征患者,可利用自身iPS细胞生成iTEC,在体外生成功能性T细胞,规避免疫排斥风险;

  胸腺损伤修复:针对化疗或衰老引发的胸腺萎缩,通过筛选NF-κB、NOTCH信号调控的药物促进胸腺再生;

  先天性胸腺疾病研究:利用该体系模拟FOXN1突变病理,推动对“裸鼠样”胸腺功能异常的深入探索。

  结论与未来方向:迈向再生免疫医学

  京都大学团队表示,接下来将优化iTEC诱导效率,进一步验证其在临床应用中的可行性。这一突破,为罕见免疫疾病、衰老相关胸腺功能退化及再生医学提供了有力工具,被视为再生免疫医学领域的关键进展。未来,更多免疫缺陷患者或将受益于这一创新技术。

温馨提示:医疗科普知识仅供参考,不作诊断依据;无行医资格切勿自行操作,若有不适请到医院就诊。
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    回答:皲裂疮,又称为皮肤裂口或干裂性皮炎,是一种常见的皮肤疾病,主要表现为皮肤表层的干燥、皲裂,通常发生在手、脚、肘部和膝盖等部位。尽管皲裂疮并不属于严重的疾病,但其带来的不适感和影响日常生活的能力往往让患者倍感困扰。许多患者关心的问题是:皲裂疮的复发率高吗? 复发率的影响因素 皲裂疮的复发率与多个因素有关,包括个人的皮肤类型、生活环境、日常护理习惯以及健康状况等。以下是一些主要的影响因素: 1. 皮肤干燥程度:干燥的环境容易导致皮肤水分流失,从而加重皲裂疮的症状。特别是在冬季或空气湿度较低的地区,皲裂疮的发病率和复发率普遍较高。 2. 生活习惯:频繁洗手、接触刺激性物质(如清洁剂和化学品)、缺乏保湿措施等,都可能增加皲裂疮的风险。习惯性的指甲咬噬或用力摩擦皮肤也会导致皲裂的发生。 3. 基础疾病:某些基础疾病,如糖尿病、甲状腺功能异常等,可能会影响身体的整体皮肤健康,从而增加皲裂疮的发生频率。 4. 遗传因素:某些人群可能拥有遗传倾向,皮肤更容易出现干燥和皲裂现象,这也可能导致皲裂疮的复发。 复发情况 根据临床观察,皲裂疮的复发率相对较高,尤其是对于那些没有采取有效护理措施的患者。许多患者在初次治疗后,症状得到缓解,但随着护肤措施的忽视,皲裂疮会再次出现。 如何减少复发率 减少皲裂疮复发的关键在于日常的皮肤护理和健康生活方式的保持。以下是一些建议: 1. 保持皮肤湿润:使用高效的保湿霜或护肤油,尤其是在洗手或洗澡后,及时补充水分,锁住皮肤水分。 2. 避免刺激:尽量避免接触刺激性物质,选择温和的清洁剂和护肤品,同时减少长时间的浸水。 3. 合理饮食:均衡饮食,多摄入富含维生素和矿物质的食物,保证身体的营养需求,从内而外改善皮肤状态。 4. 定期检查健康:定期体检,关注可能影响皮肤健康的基础疾病,并及时进行治疗。 5. 适当的环境调整:在干燥的季节或环境中,使用加湿器来维持空气湿度,帮助减少皮肤干燥的发生。 结论 综上所述,皲裂疮的确存在一定的复发率,尤其是在不良生活习惯和环境因素的影响下。通过有效的皮肤护理和健康的生活方式,可以显著降低其复发的风险。对于有皲裂疮困扰的患者,建议寻求专业医疗帮助,制定个性化的护理计划,以改善皮肤状况,促进整体健康。
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