阿尔茨海默病(AD)的免疫治疗虽有望延缓甚至逆转病程,但其常伴随淀粉样蛋白相关成像异常(ARIAs)等安全隐患。2025年8月,南旧金山Denali治疗公司研究团队在《Science》杂志在线刊登了题为《转铁蛋白受体靶向抗淀粉样抗体促进脑内递送并减轻ARIA》的重要研究,介绍了一种利用不对称Fc突变设计的抗体运输载体ATVcisLALA,有望解决这一难题。

ATVcisLALA载体强化脑内抗Aβ递送,减少副作用
该研究通过靶向脑血管内皮细胞高表达的转铁蛋白受体(TfR),开发出一种兼具高效运输功能和降低TfR负担的抗Aβ抗体载体ATVcisLALA。该载体在阿尔茨海默病小鼠模型中实现了抗Aβ抗体在脑实质的广泛分布,显著增强了对β淀粉样斑块的靶向能力,同时有效减少了与现有抗Aβ药物相关的ARIAs样病变和血管炎症。
转铁蛋白受体介导的脑血屏障跨越策略
血脑屏障(BBB)对生物治疗药物的渗透限制了其在中枢神经系统疾病中的应用。研究团队采用受体介导转运方式利用TfR的脑内高表达优势,设计了融合有不对称Fc突变的抗体载体,有效促进大分子药物穿透BBB,提升脑内可用药物浓度。
优化抗体分布,避免血管损伤
研究指出,传统抗Aβ抗体在血管周围区域的高富集可能引发炎症反应,从而诱发ARIAs等不良事件。而ATVcisLALA通过主要作用于毛细血管,减少了抗体在动脉和小动脉的积聚,因此显著降低了血管周围淀粉样蛋白相关的炎症与损伤风险。
动物模型验证疗效与安全性
在5xFAD阿尔茨海默模型小鼠中,ATVcisLALA介导的抗Aβ治疗几乎完全消除了ARIAs样病变及相关血管炎症,展示了其优异的安全性和广谱的脑实质靶向能力。此外,该载体保留了促进小胶质细胞吞噬β淀粉样斑块的功能,进一步证明其治疗潜力。
前景展望:下一代阿尔茨海默免疫疗法的突破
与此同时,温州医科大学宋伟宏团队也在2025年8月发表的《Science》综述文章中,详细评述了这类新型单抗脑内递送技术的研究进展,强调了增强药物脑暴露度和优化生物分布对提高阿尔茨海默免疫治疗安全性与疗效的重要作用。
综上所述,基于转铁蛋白受体介导的ATVcisLALA抗体载体不仅提升了阿尔茨海默病免疫治疗药物的脑内投送效率,还有效避免了传统抗体治疗中的血管性副作用,为未来阿尔茨海默病治疗开辟了新的可能。

