重型再生障碍性贫血
重型再生障碍性贫血是一类由多种因素引起的骨髓重度衰竭性疾病
重型再障的主要症状是重度贫血、感染和出血
治疗有成分血输注、免疫抑制治疗、促血小板生成素受体激动剂、造血干细胞移植等
重型再障的预后与病情和治疗方法密切相关，早期积极治疗5年生存率较高
定义
重型再生障碍性贫血，简称重型再障，是一类由多种因素引起的骨髓重度衰竭性疾病。
重型再障起病急、进展快、病情重，少数由非重型再生障碍性贫血发展而来。
主要症状为重度贫血、感染和出血。
分型
根据病情进展程度、血象、骨髓象，将重型再障分为重型和极重型再障（Camitta标准）。
重型再障（SAA）
骨髓细胞增生程度＜正常的25％；如≥正常的25％但＜50％，则残存的造血细胞应＜30％。
血常规需具备下列三项中的两项：中性粒细胞计数＜0.5×109/L；网织红细胞绝对值＜20×109/L；血小板计数＜20×109/L。
极重型再障（VSAA）
符合重型再障型的诊断。
中性粒细胞计数＜0.2×109/L。
发病情况
我国既往研究显示，重型再障发病率为1.4/100万，即每1000万人中，会有14人患重型再障。非重型再障发病率为6.0/100万。
重型再障可发生于各年龄段，儿童和青年人发病率较高，老年人以非重型再障为主。
男、女发病率无明显区别。
致病原因
遗传因素
即先天性因素导致。先天性重型再障较为罕见，常见的疾病有范科尼贫血、先天性角化不良等。
获得性因素
药物因素
以上药物中抗肿瘤药对骨髓的抑制与剂量相关，但其他药物引起的再障与剂量关系不大，与个人敏感性有关。
化学物质
长期接触苯、杀虫剂和石油化工产品，可能诱发重型再障。
物理因素
长期接触X射线、镭及放射性核素等。
放射线可作用于细胞内的大分子，影响DNA的合成，其生物效应是抑制或延缓细胞增殖。
造血组织对放射线较敏感，小剂量照射出现骨髓抑制常可恢复，大剂量照射可导致持续性、致死性骨髓抑制。
病毒感染
常见的有肝炎病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、细小病毒B19、流感病毒和带状疱疹病毒等。
病毒感染可能直接溶解骨髓造血细胞，或通过引起免疫反应损伤造血细胞。
重型再障是病毒性肝炎最严重的并发症之一。
免疫因素
体外研究发现患者血清中存在抑制造血干细胞的抗体或淋巴细胞。
妊娠
有文献报道妊娠期女性可能会发生重型再障，终止妊娠或分娩后可缓解。
原有再障病史的患者，怀孕后其再障常可加重，妊娠终止或分娩后病情仍可进展。
发病机制
重型再障发病机制极为复杂，目前认为与以下几方面有关。
造血干/祖细胞质或量的缺陷
重型再障患者骨髓中造血干/祖细胞数量明显减少，估计可能仅为正常人的1％左右。
重型再障患者骨髓内造血干/祖细胞有分化成熟障碍，体外培养发现其细胞增殖能力明显减弱，且对细胞因子的反应性也很低。
重型再障患者细胞DNA修复能力明显降低，部分患者骨髓造血细胞染色体检查可有克隆性细胞遗传学异常。
造血微环境的缺陷
造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子，重型再障患者骨髓中脂肪组织等非造血组织明显增多。
重型再障患者骨髓基质细胞体外培养生长不良，分泌的各类造血调控因子明显低于正常人。
免疫异常
外周血及骨髓淋巴细胞比例增高，T细胞亚群失衡。
多数患者用免疫抑制剂治疗是有效的。
主要症状
贫血
发病初期贫血表现不明显。
随着病程进展，贫血呈进行性加重。
不同患者贫血进展速度可明显不同，患者发现时多呈中、重度贫血。
多有明显皮肤黏膜苍白、乏力、头晕和心悸等症状，虽经大量输血贫血也难以改善。
出血
出血是重型再障最常见的症状，患者也常由此而就医。
几乎每例患者均有出血表现，出血部位广泛，可有不同程度的皮肤黏膜和深部内脏出血。
深部出血多见于便血、尿血、呕血及颅内出血等。颅内出血常表现为头痛、呕吐、视物模糊甚至嗜睡、昏迷等。
育龄女性可表现为月经过多、经期延长和阴道不规律出血。
颅内出血是重型再障患者最常见的死亡原因。
感染
半数以上重型再障患者起病时即有感染，因为中性粒细胞极度减少。
感染者多有发热，体温多超过39℃，伴畏寒、寒战。
感染常见部位为口腔、呼吸系统、皮肤软组织和会阴肛门周围。
感染致病微生物以细菌最常见，其中革兰阴性细菌占大多数，包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌等。真菌也是常见病原体，多数情况下需要预防真菌感染。
严重者细菌可入侵血液，导致脓血症，进而引起感染性休克，甚至全身多脏器功能衰竭。
治疗困难，易反复。感染常加重出血，而导致患者死亡。
就医科室
急诊科
如果出现大量的出血，如呕血、尿血、便血、大咯血、阴道大量出血、血压下降、突然的偏瘫、视物模糊、意识障碍等，需及时拨打120前往最近的急诊科就诊。
血液科
儿科
儿童患者应就诊于儿科。
妇科或产科
妊娠期合并重型再障的女性，可产科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
就诊时请穿着宽松的衣服，以便于医生进行身体检查。
就医前不要擅自服用任何退热、止血等药物，以免影响检查和判断。
就诊前不要化妆、涂抹指甲油等，以免干扰医生的判断。
由于重型再障病情进展快、症状重，建议就医时有家属陪护。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有乏力、心慌、气喘、头晕、耳鸣等症状？如果有，何时出现的？有无加重？是否影响活动？
是否有出血症状？如果有，何时出现的？有哪些部位出血？出血量多少？
是否有发热？如果有，体温最高多少度？发热前是否有畏寒、寒战？
是否有咳嗽、咳痰、胸闷气喘等症状？
是否有腹泻、肛周疼痛等症状？
是否有口腔溃疡、口腔内血泡等症状？
若为女性，是否有月经延长、月经量增大等症状？
病史清单
家族里是否有再障病史？
是否有病毒性肝炎病史？
是否有相关药物，如抗肿瘤药物、抗炎药等应用史？
近期是否有病毒感染史？
是否长期接触含苯的化学物质如杀虫剂等？
是否长期接触放射线？
育龄期女性是否有停经史？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
近半年的血常规、血生化、自身抗体、肝炎病毒等相关实验室检查。
近一年的骨髓涂片、骨髓组织病理学检查。
近期的胸部CT等影像学检查结果。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
抗炎药：保泰松、阿司匹林等。
诊断依据
病史
有再生障碍性贫血家族史。
有抗肿瘤等治疗史。
有含苯的化学用品接触史。
有放射性物质接触史。
有病毒性肝炎病史。
症状
进行性加重的面色苍白、乏力、心慌、气促、头晕、头痛等，可影响正常活动。
多部位出血，如齿龈出血、鼻出血、皮肤出血点，多有呕血、便血、尿血等深部脏器的出血。
突然出现的偏瘫、意识障碍、昏迷等。
体格检查
生命体征：大量出血者血压可能降低，合并感染者体温可能升高，患者心率通常超过60次/分。
视诊：皮肤、黏膜明显苍白，出血者存在皮肤、黏膜出血点、瘀斑以及口腔血泡。
实验室检查
血常规及外周血涂片
血常规呈全血细胞减少，白细胞、红细胞、血小板均重度减低。
贫血通常为中、重度，多数为正细胞正色素贫血，部分为大细胞性贫血。
网织红细胞比例低于1%，中性粒细胞计数低于0.5×109/L，血小板计数低于20×109/L。
外周血白细胞分类中淋巴细胞比例明显增高。
骨髓涂片
骨髓涂片肉眼可见油滴增多。
髂骨、胸骨等多部位骨髓增生重度减低，多低于正常的25%；如果骨髓增生超过正常的25%但低于50%，则残余的造血细胞低于30%。
骨髓中红细胞、白细胞、血小板三系造血细胞明显减少，巨核细胞明显减少或缺如。
非造血细胞显著增多，以淋巴细胞为主。
一般不伴有病态造血现象。
骨髓活检
骨髓组织多为黄白色，增生重度减低，主要为脂肪细胞、淋巴细胞和其他非造血细胞，并可见骨髓间质水肿和出血。
重型再障发病机制相关检查
CD4+T细胞/CD8+T细胞比值减低。
辅助性T细胞（Th）1/Th2型细胞比值增高。
血清粒细胞或粒、巨噬细胞集落刺激因子（G/GM-CSF）无明显升高。
抗碱血红蛋白（HbF）正常或轻度减低。
外周血中性粒细胞碱性磷酸酶（N-ALP）显著增高。
骨髓CD34+细胞数量明显减少。
细胞染色体核型正常。
溶血检查阴性。
影像学检查
考虑感染时，需行相应部位影像学检查，例如腹部CT等。
鉴别诊断
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）
该病患者多有阵发性的血红蛋白尿，且出血和感染均较少、较轻。
PNH患者的网织红细胞绝对值升高，骨髓多增生活跃，幼红细胞增生较明显，骨髓和外周血可检测出CD55-、CD59-的各系血细胞，流式细胞术糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚联蛋白检测能快速、准确地将二者区分开来。
再生障碍性贫血可以与PNH合并存在。
急性造血功能停滞
常由感染和药物引起，儿童与营养不良有关，起病多伴高热，贫血重，进展快，和重型再障的区别在于以下几点：
该病血小板减少多不明显，出血较轻。
骨髓增生多活跃，二系或三系减少，但以红系减少为著。
该病多为自限性，不需特殊治疗，2～6周可恢复。
低增生性急性白血病
患者多出现肝、脾和淋巴结肿大，骨髓涂片中原始粒、单或原始淋巴细胞明显增多。
治疗目的：纠正造血干细胞增殖低下状态，改善贫血、减少出血、控制感染，尽量减少血细胞减少引起的相关并发症。
治疗原则：重型再障一旦确诊，需立即治疗，治疗包括支持治疗和针对病因的治疗。
支持治疗
保护性治疗
贫血严重者可吸氧，改善机体缺氧状态。
勤漱口，保持口腔卫生。
不吃生冷的食物，所有食物加热后再食用。
避免剧烈活动，减少因外伤引起的出血。
避免使用可导致血细胞减少的药物。
进行心理疏导，保持心态平和。
成分血输注
血红蛋白低于60g/L时可予红细胞输注，如果年龄较大超过60岁、或合并心/肺功能异常、发热、感染等机体耗氧量增高时，血红蛋白低于80g/L即可输注红细胞。
存在感染、出血、使用抗生素或抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）等血小板消耗危险因素者重型再障预防性血小板输注指征为＜20×109/L，病情稳定者为＜10×109/L，发生严重出血者则不受上述标准限制。
重症感染或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗期间，应将血小板维持在20×109/L以上。
粒细胞低于0.5×109/L、广谱抗生素或抗真菌药物治疗无效时可行粒细胞输注。
对于要选择造血干细胞移植的患者，尽可能减少输血的次数，若必须输血，可选择辐照血制品。
止血
身体表面出血如鼻出血、皮肤破损出血等，可予压迫或填塞止血。
抗感染
重型再障一旦出现发热，需立即用广谱抗生素进行治疗。同时取可疑感染部位的分泌物或尿、大便、血液等作细菌培养和药敏试验。
细菌培养和药敏试验有结果后，再调整为敏感窄谱的抗生素。
长期应用抗生素容易继发真菌感染，可选择两性霉素B抗真菌治疗，必要时可预防性应用抗真菌药物。
造血干细胞移植后需预防卡氏肺孢子菌感染，可使用复方磺胺甲噁唑。
护肝治疗
病毒性感染诱发的重型再障可酌情使用护肝药物。
祛铁治疗
长期输血的重型再障患者血清铁蛋白水平增高，可酌情予祛铁治疗。
针对病因的治疗
抑制对正常造血干细胞的免疫攻击，使用促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）刺激造血干细胞增殖，使残存的干细胞恢复造血。必要时可以用他人的造血干细胞替代患者受损的细胞。
应综合患者状态、疾病状态选择合理的治疗方案。
免疫抑制治疗（IST）
抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）+环孢素（CsA）
是目前重型再障免疫抑制治疗的首选方案，不受年龄限制。
应用ATG/ALG前需做皮试或静脉试验，阴性后方可进行输注。
口服环孢素期间需监测肝、肾功能及其血药浓度，及时调整药物剂量。
其他免疫抑制剂
有研究显示上述药物对难治、复发的重型再障有效。
促造血治疗
雄激素
主要作用是刺激骨髓红系造血，亦可用于女性阴道出血。
女性长期服用可能出现部分男性征象如体毛过多等，用药期间需定期监测肝功能。
促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）
常用的有海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等。
主要用于治疗成人初诊及难治性重型再障。
通常和免疫抑制治疗联合应用。
造血生长因子
常用的有粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、白介素（IL）11等。
常用于重型再障的辅助治疗。
造血干细胞移植
同胞全相合异基因造血干细胞移植（MSD-HSCT）
MSD-HSCT是目前重型再障适合移植患者的首选治疗方案。
适用于年龄≤40岁、有人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供者的重型再障患者；年龄超过40岁的重型再障患者，在免疫抑制治疗失败后，条件允许时。
有经验的移植中心将MSD-HSCT一线治疗年龄放宽至≤50岁，IST治疗失败挽救治疗年龄放宽至50～60岁。
常见的副反应为感染、移植排斥、急慢性移植物抗宿主病（GVHD）。
其他造血干细胞移植
40岁以下重型再障患者一次免疫抑制治疗无效，再次治疗倾向于首先选择HLA相合无关供者造血干细胞移植（MUD-HSCT）。
MUD-HSCT多用于IST失败后的二线治疗，在一些特殊条件下，如预计IST疗效不佳或＜20岁的重型再障或极重型再障患者，骨髓库能找到HLA-10/10全合无关供者，情况紧急且在2个月之内能实施HSCT的，可将MUD-HSCT作为一线治疗。
如果没有HLA全相合供者，可选择HLA单倍体相合造血干细胞移植（Haplo-HSCT）。
特殊情况重型再障的治疗
肝炎相关性重型再障
多在肝炎发生后的2~3个月，发病前多有黄疸史。
肝炎相关性重型再障的肝炎病原学检查可为阴性。
肝功能异常者推荐使用艾曲波帕治疗。
妊娠相关重型再障
主要是支持治疗，输注血小板维持血小板计数≥20×109/L，贫血严重者输注红细胞改善症状。
不推荐妊娠期使用ATG/ALG、HSCT、雄激素等治疗，但可以使用环孢素治疗。
妊娠期间严密监测胎儿情况、血常规及肝功能，必要时人工终止妊娠。
伴有PNH克隆的重型再障
如果检测到的阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）克隆很少且没有出现溶血，治疗同普通的重型再障。
如果检测到的PNH克隆超过50%或出现溶血，治疗以针对PNH克隆为主。
疗效标准
重型再障免疫抑制治疗的疗效评价应依据2次或2次以上外周血细胞计数检查，中间至少间隔4周，且评价期间患者未使用细胞因子。
完全缓解
血红蛋白＞100g/L，中性粒细胞计数＞1.5×109/L，血小板计数＞100×109/L。
部分缓解
脱离血制品输注，且血常规、骨髓检查均不再符合重型再障的诊断标准。
治疗无效
外周血、骨髓象等仍符合重型再障的诊断标准。
治愈情况
重型再障若不经积极治疗，病情进展快，患者常死于感染和出血。
若患者有条件采用同胞全相合异基因造血干细胞移植（MSD-HSCT）治疗，完全治疗反应率高、复发少、患者生存质量高。5年生存率可达80％以上，即在相同时间内诊断为重型再障的100个患者接受治疗，5年后，这100个患者中有大于80人仍存活。
其他类型造血干细胞移植疗效也可达60％左右。
重型再障免疫抑制治疗有效率70％~80％。
积极治疗的情况下，极重型再障早期死亡仍可高达15％左右。
危害性
若不早期积极治疗，重型再障病情进展迅速，常发生不可控的感染和出血，进而可危及生命。
儿童患有重型再障，可严重影响其生长发育和心理发育，可造成身材矮小、瘦弱、智力低下等。
日常管理
饮食管理
适量进食高蛋白、高热量、富含维生素的清淡食物，所有食物需加工至熟透了才可食用。
尽量避免坚硬、带刺的食物，以免划伤食道引起出血。
生活管理
注意休息，避免剧烈运动、磕碰。
保持居住的室内空气清新，物品清洁。
秋冬季节要注意保暖，防止受凉，避免到人群聚集的地方或与其他上呼吸道感染者接触，外出佩戴口罩。
注意口腔卫生，并避免用牙签剔牙。
保持皮肤清洁、干燥，勤沐浴、更衣和更换床上用品，勤剪指甲，避免抓挠。
女性患者需注意会阴部的清洁卫生，适当增加对局部皮肤的清洗。
如果发生高热或者出血，应及时就诊。
心理支持
家属要关爱患者，调节其情绪，增强沟通。
患者应保持心态平和，必要时可寻求专业人士的帮助。
病情监测
下面症状或体征出现或加重，提示有病情恶化的可能，应及时就医。
贫血症状：头晕、头痛、心悸、气促等贫血症状。
监测生命体征：主要是体温和心率。
内脏出血的症状：黑便与便血、血尿、阴道出血等。
随诊复查
接受免疫抑制治疗或造血干细胞移植治疗的重型再障患者均应遵医嘱定期复查，以便及时评价疗效和不良反应。
抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）用药后的随访观察时间点为：3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2.5年、3.5年、4年、5年、10年。
必须在医生指导下按时、按量、按疗程用药，不可自行更改或停用药物。
出现身体不适，即使未到复诊时间，也应及时就诊。
预防
由于重型再障的发生是遗传和获得性因素的共同作用，因此没有针对性的预防措施。
如果工作中需长期接触危险品如油漆、橡胶、杀虫剂等，工作时需加强室内通风，且必须严格遵守操作规程，做好个人防护，定期体检。
需长期接触电离辐射、放射线的工作者，平时需做好个人防护。
新房装修入住前，需监测室内甲醛含量，需彻底通风待甲醛含量降至正常才可入住。
平时生活中加强运动，增强机体抵抗力，减少病毒感染。
及时接种疫苗，预防病毒性肝炎。
定期体检，如有异常，及时就医。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。