PD-L1阳性肺癌的早期症状-PD-L1阳性肺癌的病因及治疗方法-搜医药

程序性死亡分子配体-1（PD-L1）阳性的肺癌患者

各种因素引起的PD-L1基因阳性

以免疫治疗为主

晚期患者预后相对较差

定义

PD-L1阳性肺癌是指在进行PD-L1检测时呈阳性状态的一种肺癌，属于肺癌的一种分子分型，分型意义是为了指导临床诊疗决策。

PD-L1是表达在多种细胞表面的一种蛋白，可以通过结合表达在T细胞表面的程序性死亡受体1（PD-1），逃避T细胞介导的免疫反应。这也是很多肿瘤细胞能逃避免疫监管的机制之一。

通过阻断PD-1/PD-L1的结合，可解除上述免疫逃逸，达到抗肿瘤的作用，这就是免疫治疗。

PD-L1作为预测免疫治疗药物疗效的标志物，对于免疫治疗药物的应用具有伴随诊断和补充诊断的价值。

发病情况

有研究发现，PD-L1在肺癌等多种肿瘤细胞中存在高表达。

PD-L1阳性肺癌都是在诊断肺癌的基础上，进行基因突变的检测，检测结果不影响临床分期。

检测建议

PD-L1 表达检测可以帮助筛选出通过免疫治疗可能收益更大的潜在人群。

PD-L1 表达检测可作为伴随诊断，指导 PD-1和(或)PD-L1 单抗药物的治疗决策，其结果对临床医师制定治疗方案和预测治疗疗效有重要意义。

应合理安排驱动基因检测和 PD-L1检测，建议同时检测，当标本有限时，尤其是肺腺癌患者，应优先考虑进行多驱动基因检测（包括EGFR、ALK 和 ROS1等）。

单药免疫检查点抑制剂对于驱动基因阳性（EGFR突变、ALK融合和 ROSI融合等）患者的疗效欠佳，该类患者一般不优选进行PD-L1 检测。

标本选择

经10%中性福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织样本是检测 PD-L1 表达的标准标本类型。应避免使用脱钙标本进行 PD-L1 检测。

目前，仅组织学样本被批准用于 PD-L1 检测，细胞学标本尚未经过临床验证。在组织学标本不可获得的情况下，可尝试用细胞学蜡块标本进行 PD-L1检测，但在报告中应予以必要的说明。

手术切除标本和活检标本均可进行 PD-L1 检测，但活检标本应确保有足够的肿瘤细胞进行评估。

原发灶和转移灶均可用于 PD-L1 检测。由于转移灶和原发灶 PD-L1 表达可能存在差异，建议必要时对原发灶和转移灶分别进行 PD-L1 检测，以明确 PD-L1 表达状态。

对于术后复发患者，优先建议对复发和(或)转移病灶进行活检后检测，若无法获取复发灶或转移灶标本，可使用手术切除标本，

由于PD-L1 具有时间异质性且受治疗影响，初诊时和更换治疗方案前均建议进行 PD-L1检测。

检测方法

主要采用免疫组织化学（IHC）检测 PD-L1表达，检测试剂主要包括 22C3、28-8、SP142、SP263和E1L3N等试剂盒。不同试剂盒可以用于指导不同的抗 PD-1/PD-L1 治疗药物的应用。

特别提醒：由于目前标准检测尚未统一，不同的检测方法也可能导致结果不完全一致。具体使用哪种方法检测，建议详细咨询肿瘤专业医生或正规检测机构。

结果判读

使用不同克隆的试剂盒检测NSCLC肿瘤组织的PD-L1表达水平时，判读标准存在细微差异，详见下述判读注意事项。

22C3抗体

使用该抗体检测时只观察肿瘤细胞膜染色情况，细胞质阳性着色忽略不计。

部分或全部细胞膜表达任何线性或颗粒状染色的肿瘤细胞均算作阳性细胞，且PD-L1（22C3）是唯一一个以TPS（任何强度的部分或完全膜染色的肿瘤细胞占标本中所有肿瘤细胞的百分比）作为表达结果的抗体。

肿瘤比例分数（TPS）TPS<1%诊断为阴性表达，TPS≥1%诊断为阳性表达，其中TPS1%-49%为低表达，TPS≥50%为高表达，上述数值区间对临床用药有指导意义。

实际诊断中也可以给出具体数值如5%、8%或30%、75%等。TPS≥1%是国家药品监督管理局批准药物对应的PD-L1表达界值。

28-8抗体

该抗体判读标准与22C3相同，只是关注的表达数值区间不同。

药物临床试验涉及到的相关界值有肿瘤细胞（TC）PD-L1表达≥1%、≥5%、≥10%，同样实际诊断中可以类似22C3一样给出具体数值。TC≥1%是国家药品监督管理局批准药物对应的PD-L1表达界值。

SP263抗体

结果判读与22C3、28-8标准大致相同，唯一不同之处在于若SP263仅有肿瘤细胞基底膜染色不能算作阳性，需同时细胞膜染色时才可判为阳性。

药物研发相关界值有TC≥1%、≥5%、≥10%、≥50%，建议检测时给出TC具体数值即可。

SP142抗体

使用SP142抗体检测时，除了TC结果判读标准与22C3、28-8相同外，还需检测免疫细胞（IC）染色情况，这也是目前使用该抗体检测NSCLC的特殊之处。

等级评分

具体评分时TC、IC各采用4等级评分：

TC膜染色4等级：0%-<1%为TC0、≥1%-<5%为TC1、≥5%-<50%为TC2、≥50%为TC3。

IC染色4等级：0%-<1%为IC0、≥1%-<5%为IC1、≥5%-<10%为IC2、≥10%为IC3。

评分采用逐级评分步骤，首先评估TC染色，若TC≥50%，则不必再评估IC。若TC<50%，需进一步评估IC染色。

药物研发相关界值为TC≥50%或IC≥10%以及TC≥1%或IC≥1%。鉴于目前尚无中国获批的应用于NSCLC的对应药物，建议检测时给出TC和IC各自评分和/或级别即可。

特别提醒：PD-L1阳性肺癌的治疗，总体上与其他类型肺癌大致相同，所不同的是针对PD-L1靶点的治疗，本部分仅对此进行介绍。

【提示】关于肺癌的整体治疗内容，请参考阅读肺癌

原则目的

治疗原则

PD-L1阳性肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（MDT）与个体化治疗相结合的原则。

即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取MDT的模式，有计划、合理地应用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段。

治疗目的

最大程度地控制肿瘤进展、改善患者的生活质量，延长患者的生存时间。

治疗药物

截至2022年10月底，国家药品监督管理局（NMPA）共批准了6个抗PD-L1药物上市，其中有5个被批准用于肺癌治疗。伊匹木单抗在国内虽无肺癌适应证，但是在美国和欧盟均已获批，国内也有相应临床研究正在进行中。

帕博利珠单抗

适用情形

帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药，适用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。

帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC一线单药治疗。

帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇，适用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。

不良反应

帕博利珠单抗使用后最常见的副作用包括贫血、食欲减退、头痛、呼吸困难、咳嗽、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、便秘、皮疹、瘙痒、关节痛、疲劳等。

纳武利尤单抗

适用情形

单药适用于治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

美国FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线治疗肿瘤PD-L1表达阳性（定义为表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）、EGFR基因突变阴性和ALK阴性、晚期或转移性NSCLC，目前国内尚未获批此适应证，能否使用请详细咨询专业医生。

不良反应

最常见的治疗相关不良事件包括疲劳、皮疹、瘙痒、腹泻和恶心等。

阿替利珠单抗

适用情形

作为单药，PD-L1 表达≥1%的Ⅱ-ⅢA 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者手术和铂类化疗后的辅助治疗。

作为单药，用于肿瘤具有高 PD-L1 表达≥50% 的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者的一线治疗。

与贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联合使用，适用于无 EGFR 或 ALK的转移性非鳞状非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。

联合紫杉醇蛋白结合剂和卡铂，用于无 EGFR 或 ALK 的转移性非鳞状 NSCLC 成人患者的一线治疗。

单药适用于含铂化疗或靶向治疗后进展的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。

不良反应

最常见的治疗相关不良事件包括贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少、倦怠、恶心、食欲下降、咳嗽等。

信迪利单抗

适用情形

信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗，用于未经系统治疗的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的晚期或复发性非鳞状细胞NSCLC的治疗。

信迪利单抗联合吉西他滨和铂类化疗，用于不可手术切除的晚期或复发性鳞状细胞NSCLC的一线治疗。

不良反应

最常见的治疗相关不良事件包括贫血、发热、甲状腺功能异常、转氨酶升高、蛋白尿、皮疹、低蛋白血症等。

替雷利珠单抗

适用情形

替雷利珠单抗联合紫杉醇和卡铂或白蛋白紫杉醇和卡铂，用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗。

替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗，用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。

不良反应

最常见的治疗相关不良事件包括发热、甲状腺功能减退症、体重增加、瘙痒症、白细胞计数降低、上呼吸道感染等。

治疗方案

需要根据患者的临床分期选择合适的治疗方案。

非鳞状非小细胞肺癌

任意PD-L1阳性表达程度

一级推荐：帕博利珠单抗联合铂类+培美曲塞、卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞、信迪利单抗联合铂类+培美曲塞。

二级推荐：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇、阿替利珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇、替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞。

三级推荐：纳武利尤单抗联合伊匹单抗联合铂类+培美曲塞。

PD-L1阳性表达≥50%

一级推荐：帕博利珠单抗单药。

二级推荐：阿替利珠单抗单药。

三级推荐：无

1%≤PD-L1阳性表达≤49%

一级推荐：帕博利珠单抗单药

二级推荐：无

三级推荐：纳武利尤单抗联合伊匹单抗。

鳞状非小细胞肺癌

任意PD-L1阳性表达程度

一级推荐：帕博利珠单抗联合铂类+紫杉类、替雷利珠单抗联合铂类+紫杉类。

二级推荐：信迪利单抗联合铂类+吉西他滨。

三级推荐：纳武利尤单抗联合伊匹单抗联合卡铂+紫杉醇。

PD-L1阳性表达≥50%

一级推荐：帕博利珠单抗单药

二级推荐：阿替利珠单抗单药

三级推荐：无

1%≤PD-L1阳性表达≤49%

一级推荐：帕博利珠单抗单药

二级推荐：无

三级推荐：纳武利尤单抗联合伊匹单抗

PD-L1阳性肺癌的预后整体上与其他类型肺癌大致相同，与肿瘤分期、分型、生化指标及患者身体健康状况等多种因素相关。

生存期

PD-L1阳性肺癌的生存情况

整体而言，PD-L1阳性肺癌在接受免疫治疗后总生存期改善明显，而且单药免疫治疗、免疫联合化疗以及其他免疫联合治疗方案丰富了治疗手段，患者有望能获得更高的生活质量和更长的生存期。

肺癌的整体生存情况

肺癌患者的生存期，一般可以用5年生存率来评价，并且在很大程度上取决于疾病发现时肿瘤的临床分期和病理类型。

研究综合分析 2000年至2012年几项较大规模的统计结果显示，我国非小细胞肺癌和小细胞肺癌的各期5年生存率如下。

非小细胞肺癌

分期	5年生存率
Ⅰ期	75%
Ⅱ期	55%
Ⅲ期	20%
Ⅳ期	5%

小细胞肺癌

分期	5年生存率
Ⅰ期	45%
Ⅱ期	25%
Ⅲ期	8%
Ⅳ期	3%

特别提醒

中位生存期是一种统计学概念，是指50%的人能超过的生存期，比如共1001人参加临床试验，将每个人的生存时间按从大到小排名，第501人的生存时间即为该临床试验的中位生存期。

5年生存率是指肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例，并不代表患者只能生存5年。

生存率是用于临床研究的统计数据，通常是基于大量患有某种特定癌症人群（如分期）的既往研究结果，这些统计数据无法预测也不代表任何个人的生存情况。

预后因素

预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。

这些因素主要包括肿瘤的恶性程度、肿瘤的分期、淋巴结转移情况、治疗情况和个人体质等。

肿瘤恶性程度低的患者，预后较肿瘤恶性程度高的好。

肿瘤分期中，属于临床早期的患者较临床中晚期的预后好。

淋巴结无转移的患者，预后比有淋巴结转移的患者好。

及早进行正规治疗的患者，较晚治疗的患者预后好；治疗效果好的患者，较治疗效果差的患者预后好。

个人身体情况好的患者，较身体差的患者预后好。

PD-L1阳性肺癌的日常注意事项与其他类型肺癌没有区别。

肺癌经过手术、放疗或化疗等治疗，并不意味着可以放松警惕，积极严格的日常管理，能够帮助患者更好地战胜癌症。

日常管理

心态与情绪

良好的情绪和心态是药物所不能替代的。

确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。在医生和亲朋好友的鼓励和帮助下，患者需要尽快摆脱恐惧，正视疾病，积极遵医嘱治疗，对预后抱有乐观向上的态度。

家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。

建议患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对手术及其他治疗。

在治疗间期和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。

健康的生活方式

对于肺癌患者，健康的生活方式可以减少复发和降低死亡的风险。

保证睡眠：患者应该多休息，确保足够的睡眠。

保持健康的饮食习惯：饮食中富含蔬菜、水果和全谷物，减少过量糖类、油脂食品以及红肉和加工肉摄入，并尽可能减少酒精摄入。

保持健康的体重：适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。

采取防晒措施：尽可能考虑使用物理屏障防晒，如戴帽子、穿带袖子的衬衫、避免正午期间直接晒太阳。

慎用保健品：从食物来源中获取营养而不能依赖于营养保健品。不推荐常规摄入营养保健品用于控制癌症。

预防感染：保持良好的口腔卫生，如有口腔疾病应及时治疗。注意环境空气新鲜，避免出入公共场所或与上呼吸道感染者接近。

避免危险因素

肺癌患者应避免接触与肺癌发生有关的危险因素。

严格戒烟，并远离二手烟。

避免居住或工作于布满灰尘、烟雾及化学刺激物品的环境。

雾霾天气建议避免或减少外出，若须外出，应戴防霾口罩。

病情监测

患者和家属要密切注意PD-L1抑制剂相关毒性引起的症状，若有不适，请及时就医诊治。

随诊复查

肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主，如胸部CT、腹部CT或B超等。

复查内容

因PD-L1阳性肺癌大多数属于中晚期的患者，因此具体的复查计划和项目，需要严格遵医嘱。

一般情况下，建议3～6个月复查一次，或遵医嘱。

复查项目可能包括胸腹CT、骨扫描及PET-CT等。

特别提醒

随诊期间若出现剧烈咳嗽、胸痛、咯血等症状，或有进行性乏力等其他不适，应及时返院复诊。

预防

PD-L1阳性肺癌只是肺癌的一种分子分型，而肺癌又是最常见的肺部恶性肿瘤，因此准确来说，普通人群预防肺癌应该是预防所有肺部恶性肿瘤。

癌症的预防主要是减少癌症的患病风险。可大致分为日常预防和定期筛查。

日常预防就是要减少或避免肺癌的危险因素，增加肺癌的保护因素。

定期筛查是指一般人群做好定期体检，高危人群建议咨询专业医生，并遵医嘱进行肺癌筛查。

肺癌的病因至今不完全明确，可能与基因异常及内外环境致癌因素共同作用有关。