EGFR突变型肺癌
肺癌患者的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变
各种因素导致的EGFR突变
除可针对性应用EGFR-TKIs治疗外，总体上与其他类型肺癌大致相同
应用EGFR-TKIs后可提高生存期
定义
EGFR突变型肺癌是肺癌的一种分子分型，分型意义是为了指导临床诊疗决策。
EGFR基因定位于人第7号染色体短臂，包括28个外显子，EGFR突变多发生在外显子18-21区，即酪氨酸激酶区。
EGFR基因突变后主要导致肿瘤细胞增殖、浸润、转移和新生血管生成。
分类
ECFR基因突变的分类主要包括19外显子缺失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X以及 20外显子S768I突变。
其中约90%的突变位于19和21区的外显子，称为经典型突变，外显子18和20突变约占10%。
发病情况
研究数据表明，肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率在我国为50%左右。
肺鳞癌患者EGFR基因敏感突变阳性率仅3%～20%。
在性别方面，有研究提示，女性肺癌患者的EGFR突变率，高于男性。
肺癌的病因至今不完全明确，可能与基因异常及内外环境致癌因素共同作用有关。
肺癌为什么会出现EGFR突变型的具体病因更不明确，目前发现的可能相关因素包括吸烟史、性别、组织学因素等。
EGFR 基因两种主要的突变为19外显子缺失（约占45%）和21 外显子L858R突变（约占40%），二者均为 EGFR-TKIs 的敏感性突变。
发生EGFR突变型肺癌的可能相关因素
吸烟史
研究数据认为，从不/少量吸烟史(<10包年)的非小细胞肺癌患者中，EGFR突变型肺癌比例更高。
性别
有研究显示，在肺癌患者中，女性发生EGFR突变的比例更高于男性。
组织学
在非小细胞肺癌中，EGFR突变更多见于腺癌。
肺癌致病因素
EGFR突变型肺癌的症状与其他类型的肺癌没有显著区别，无法通过症状来判断是否属于EGFR突变型肺癌。
此外也会有原发肿瘤引起的症状，如咳嗽、咯血、呼吸困难等。
侵犯邻近器官、结构引起的症状
原发肿瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管，或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构，可以出现特异性的症状和体征。
包括∶胸腔积液，声音嘶哑，膈神经麻痹，吞咽困难，上腔静脉阻塞综合征，心包积液，Pancoast综合征等。
远处转移引起的症状
最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。
骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等。
肺癌的肺外表现
除了肿瘤局部区域进展引起的症状和胸外转移引起症状以外，肺癌患者还可以出现瘤旁综合征。
临床上常见的是异位内分泌、骨关节代谢异常，部分可以有神经肌肉传导障碍等。
原发肿瘤本身局部生长引起的症状
咳嗽
咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状，50%以上的肺癌患者在诊断时有咳嗽症状。
咯血
肺癌患者大约有25%～40%会出现咯血症状，通常表现为痰中带血丝，大咯血少见。咯血是最具有提示性的肺癌症状。
呼吸困难
发热
肿瘤组织坏死可以引起发热，肿瘤引起的继发性肺炎也可引起发热。
喘鸣
如果肿瘤位于大气道，特别是位于主支气管时，常可引起局限性喘鸣症状。
EGFR突变型肺癌的就医与其他类型的肺癌没有显著区别。
就医科室
肿瘤内科
当确诊为EGFR突变型肺癌时，建议去肿瘤内科寻求进一步的专业建议。
胸外科
适合手术的患者，可到胸外科就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
患者就诊时，可能需要进行胸部X线或CT检查，请避免穿带金属拉链或扣子、装饰亮片等等含金属装饰的服饰。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有咳嗽、咳痰，多长时间了？
有没有痰中带血？
有没有胸闷气短，多长时间了？
是否有乏力伴不明原因的体重下降？
病史清单
是否吸烟，多长时间，每天多少支？
是否有肺癌等恶性肿瘤家族史？
是否伴有其他疾病，如肺结核等？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
病理检查：组织病理报告及分子检测报告等。
实验室检查：血常规、尿常规、便常规、血生化检查。
其他检查：磁共振（MRI）、PET-CT。
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
EGFR-TKIs：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达可替尼、阿法替尼或奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等。
EGFR突变型肺癌都是在诊断肺癌的基础上，进行EGFR突变型癌基因的检测，基因检测结果不影响临床分期。
因为EGFR突变型肺癌对EGFR-TKIs治疗高度敏感，可显著改善治疗效果和患者生存率，因此，推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的非小细胞肺癌患者或不吸烟的鳞癌进行EGFR突变基因检测，以做出更优的治疗决策。
肺癌诊断及分期依据
诊断
肺癌主要根据临床表现和各种辅助检查进行诊断，确诊需要通过各种活检或穿刺术以获得病理组织学或细胞学的证据。
分期
对肺癌的分期有助于合理制定治疗方案，正确地评价疗效，判断预后。
TNM分期
目前肺癌TNM分期是国际抗癌联盟（UICC）与美国癌症联合委员会（AJCC）联合制定的分期系统，主要基于T、N、M三个要素。
T：代表原发肿瘤的范围，主要指肿瘤原发灶的大小及外侵程度。
N：代表区域淋巴结转移的情况，包括转移的个数和区域范围。
M：代表远处转移情况，主要是其他器官也出现了癌细胞。
【特别提醒】T、N、M后面会附加阿拉伯数字，数字越大，表示越严重。
总体分期
根据不同的TNM分期，最后确定出患者的总体分期（预后分组），用罗马字母Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期表示。根据TNM分期进行组合，可把肺癌分为以下各期：
0期：TisN0M0
ⅠA期：T1N0M0
ⅠB期：T2aN0M0
ⅡA期：T2bN0M0
ⅡB期：T1a～cN1M0，T2aN1M0，T2bN1M0，T3N0M0
ⅢA期：T1a～cN2M0，T2a～bN2M0，T3N1M0，T4N0M0，T4N1M0
ⅢB期：T1a～cN3M0，T2a～bN3M0，T3N2M0，T4N2M0
ⅢC期：T3N3M0，T4N3M0
ⅣA期：任何T、任何N、M1a～b
ⅣB期：任何T、任何N、M1c
EGFR突变型癌基因的诊断
标本选择
肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测，但组织检测优先。当肿瘤组织难以获取时，血液是 EGFR 基因突变检测合适的替代生物材料，也是对可疑组织检测结果的补充。
组织或细胞
来自肿瘤部位的手术组织、活检组织以及细胞学标本，新鲜或甲醛固定石蜡包埋等处理的组织或细胞学标本，均可用于EGFR基因突变检测。
临床取材方法主要包括纤维支气管镜下活检、经皮肺穿刺活检、胸水、手术、胸腔镜、淋巴结穿刺活检、支气管内超声引导细针穿刺活检（EBUS FNA）等。
血液
血液 EGFR 基因突变检测可用于对肺癌分子分型、疗效预测和疾病监测。
一般是检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA），它是由凋亡、坏死、脱落的肿瘤细胞释放到循环中的基因组片段，携带着肿瘤特异性的遗传学改变。
全血中血浆和血清均能分离出ctDNA，但通过和相匹配的血清样本比较，血浆中ctDNA 有更高的检出率。
利用ctDNA可检测EGFR基因中的T790M状态，并且具有非有创性的优点，同时可以进行动态监测。但如果血浆T790M状态为阴性，仍建议肿瘤组织二次活检。
检测方法
EGFR突变的检测可采用扩增受阻突变系统法（ARMS 法）或高通量二代测序（NGS），具体方法需要结合患者的实际情况，并咨询专业医生。
目前成熟且最常用的血液 EGFR 基因突变检测方法是 ARMS 法。
NGS和ARMS法检测EGFR基因突变基本一致, ARMS法更为灵敏, 且操作方便快捷,价格相对便宜。
对于肿瘤组织含量较少的样本中, ARMS法更为敏感, 明显优于高通量测序。
高通量测序可以检测到ARMS试剂盒内不包含的少见突变, 结合两种方法检测结果更为可靠全面。
特别提醒：EGFR突变型肺癌的治疗，总体上与其他类型肺癌大致相同，所不同的是针对EGFR突变靶点的治疗，即EGFR-TKI的应用，本部分仅对此进行介绍。
治疗原则：EGFR突变型肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（MDT）与个体化治疗相结合的原则，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取MDT的模式，有计划、合理地应用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段。
治疗目的：最大程度地控制肿瘤进展、延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。
【提示】更多治疗内容，请参考阅读肺癌
EGFR-TKIs药物介绍
对于驱动基因阳性的患者，如 ECFR基因突变（包括19外显子缺失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X、以及 20外显子S768I）阳性的患者，可选择EGFR-TKI治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达可替尼、阿法替尼或奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。
第一代EGFR-TKIs
主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。
吉非替尼
不良反应：
最常见不良反应腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20％以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。大约8％的患者出现严重的不良反应（CTC标准3或4级）。因不良反应停止治疗的患者仅有1％。
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，大部分情况下经剂量调整后可恢复。
应特别注意间质性肺炎（常见呼吸困难）、肝脏毒性（转氨酶升高）和眼部症状（角膜糜烂，可逆，有时伴异常睫毛生长）的发生。
厄洛替尼
适应证：厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。
不良反应：
最常见的不良反应：是皮疹和腹泻。多为1度或2度，无须中断用药即可处理。本品治疗的患者3或4度的皮疹和腹泻发生率分别为9％和6％。出现皮疹的中位时间为8日，出现腹泻的中位时间为12日。
其他发生率≥10％的不良反应：食欲缺乏、乏力、呼吸困难、咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、结膜炎、干燥性角结膜炎、皮肤干燥、腹痛。
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，大部分情况下经剂量调整后可恢复。
应特别注意间质性肺炎（常见呼吸困难）、肝脏毒性（转氨酶升高）和眼部症状（角膜糜烂，可逆，有时伴异常睫毛生长）的发生。
埃克替尼
适应证：
本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)患者的一线治疗。
本品单药可适用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。
本品单药适用于 II-IIIA 期伴有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）术后辅助治疗。
不良反应：
最常见不良反应为皮疹、腹泻和氨基转移酶升高，绝大多数为I～Ⅱ级，一般见于服药后1～3周内，通常是可逆性的，无须特殊处理，可自行消失。
应特别注意间质性肺炎（常见呼吸困难）的发生。
第二代EGFR-TKIs
主要是阿法替尼、达可替尼。
阿法替尼
适应证：
具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (非小细胞肺癌)，既往未接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。
含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)。
不良反应：
最常见不良反应为皮疹、腹泻和氨基转移酶升高。
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，必要时予以支持对症处理。
其他严重但相对少见的不良反应还包括间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎、QT 间期延长、高血糖等。
应特别注意间质性肺炎（常见呼吸困难）的发生。
达克替尼
适应证：单药用于EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。
不良反应：
达可替尼常见不良反应为腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、皮肤干燥等。应特别关注间质性肺炎的发生。
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，大部分情况下经剂量调整后可恢复。
第三代EGFR-TKIs
截至2022年6月初，国内上市的有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。
奥希替尼
适应证
用于ⅠB～ⅢA期EGFR基因外显子19缺失或21外显子L858R置换突变的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。
具有EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。
既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。
不良反应
用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，需注意心电图QTc间期延长，应特别注意间质性肺炎的发生。
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，大部分情况下经剂量调整后可恢复。
阿美替尼
适应证：既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。
不良反应
阿美替尼常见不良反应为皮疹、血肌酸磷酸激酶升高和瘙痒等，腹泻的发生率相对较低。
推荐剂量下迄今无间质性肺炎的发生，但仍需在服药期间注意。
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，大部分情况下经剂量调整后可恢复。
伏美替尼
适应证：既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。
不良反应
伏美替尼常见不良反应为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、心电图QTc间期延长。需警惕间质性肺炎的发生。
根据不良反应的严重程度决定是否需要暂停药物治疗或降低剂量，大部分情况下经剂量调整后可恢复。
第四代EGFR-TKIs
目前第四代EGFR-TKIs都在临床试验中，尚未批准上市，一般用于治疗携带EGFR C797S突变及其他EGFR相关突变的非小细胞肺癌。
治疗方案
Ⅳ期EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗
Ⅰ级推荐
需要根据患者的具体情况选择适合的药物，主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼。
Ⅱ级推荐
吉非替尼、厄洛替尼+化疗。
厄洛替尼+贝伐珠单抗。
含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）。
Ⅳ期EGFR突变非小细胞肺癌耐药后治疗
一线应用EGFR-TKI进展后，根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型，并分别予以不同治疗。
寡进展或CNS进展
原EGFR-TKI治疗+局部治疗（如立体定向放疗、射频消融术及外科手术）。
也可遵医嘱再次进行活检，明确耐药机制。
广泛进展
EGFR-TKI 耐药后再活检耐药机制分析显示 T790M 突变为 50% 左右。
一代/二代EGFR-TKI一线治疗失败后再次活检，若患者T790M阳性，可用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。
再次活检T790M阴性者，或者三代TKI治疗失败：含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）。
Ⅳ期EGFR突变非小细胞肺癌靶向及含铂双药失败后治疗
适用于身体状况较好的患者（PS=0～2），主要有以下方案选择：
单药化疗。
单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）。
安罗替尼。
EGFR突变型肺癌的预后整体上与其他类型肺癌大致相同，与肿瘤分期、分型、生化指标及患者身体健康状况等多种因素相关。
生存期
EGFR突变型肺癌的生存情况
EGFR-TKIs的疗效已被证明优于复发化疗或晚期肺癌化疗，可以显著提高了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。而且随着相关药物的问世，患者可能获得更长的生存期。
各类型的情况
转移情况
脑转移率
研究发现，与EGFR野生型相比，EGFR突变型肺癌患者具有更高的脑转移风险。
患者的初诊分期与最终是否脑转移存在一定关系，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期脑转移的发生率分别为2.7%、8.0%、22.9%和39.8%，分期越晚，脑转移发生率越高。
脑转移的生存期
对于EGFR突变型肺癌中的肺腺癌脑转移患者，全身治疗方面EGFR-TKIs优于化疗，其中以第三代EGFR-TKIs（如奥希替尼）对脑转移灶的治疗效果最佳，且不良反应低。
多项研究显示，对于EGFR突变型肺癌中的肺腺癌脑转移患者，经积极治疗后颅内病情控制时间为12.5～22.6个月，生存时间为15.1～41.1个月。
肺癌的整体生存情况
肺癌患者的生存期在很大程度上与疾病发现时肿瘤的TNM分期有关，不同临床分期的患者生存期具有显著差异。
Ⅰ期：5年生存率约为70％。其中，ⅠA期患者5年生存率超过80％，中位生存期接近10年。
Ⅱ期：5年生存率约40％。
Ⅲ期：5年生存率降至15％左右。
Ⅳ期：5年生存率不到5％，中位生存期只有7个月。
【特别提醒】
肺癌患者的总生存时间，可以用5年生存率（肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例）来大致预估，5年后再次复发概率很低。
5年生存率、中位生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，肺癌患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。
预后因素
除了分期外，肺癌患者的预后还与下列因素有关。
组织学分型：小细胞肺癌恶性程度高于非小细胞肺癌，更易发生转移，确诊时多为晚期，预后极差，故小细胞肺癌患者生存期显著短于非小细胞肺癌。
生化指标：某些生化指标（如白细胞计数、血钙等）及血液肿瘤标志物水平（如CEA），也被证明与肺癌患者预后有重要的相关性。
患者健康状况：若患者身体素质较好，能接受规范的治疗方案，则可能获得更长的生存期。
EGFR突变型肺癌的日常注意事项与其他类型肺癌没有区别。
肺癌经过手术、放疗或化疗等治疗，并不意味着可以放松警惕，积极严格的日常管理，能够帮助患者更好地战胜癌症。
日常管理
心态与情绪调整
良好的情绪和心态是药物所不能替代的。
确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。在医生和亲朋好友的鼓励和帮助下，患者需要尽快摆脱恐惧，正视疾病，积极遵医嘱治疗，对预后抱有乐观向上的态度。
家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。
建议患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对手术及其他治疗。
在治疗间期和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。
健康的生活方式
对于肺癌患者，健康的生活方式可以减少复发和降低死亡的风险。
保证睡眠：患者应该多休息，确保足够的睡眠。
保持健康的饮食习惯：饮食中富含蔬菜、水果和全谷物，减少过量糖类、油脂食品以及红肉和加工肉摄入，并尽可能减少酒精摄入。
保持健康的体重：适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。
采取防晒措施：尽可能考虑使用物理屏障防晒，如戴帽子、穿带袖子的衬衫、避免正午期间直接晒太阳。
慎用保健品：从食物来源中获取营养而不能依赖于营养保健品。不推荐常规摄入营养保健品用于控制癌症。
预防感染：保持良好的口腔卫生，如有口腔疾病应及时治疗。注意环境空气新鲜，避免出入公共场所或与上呼吸道感染者接近。
避免危险因素
肺癌患者应避免接触与肺癌发生有关的危险因素。
严格戒烟，并远离二手烟。
避免居住或工作于布满灰尘、烟雾及化学刺激物品的环境。
雾霾天气建议避免或减少外出，若须外出，应戴防霾口罩。
病情监测
患者和家属要密切注意EGFR-TKIs相关毒性引起的症状，若有不适，请及时就医诊治。
随诊复查
肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主，如胸部CT、腹部CT或B超等。
复查内容
因EGFR突变型肺癌大多数属于中晚期的患者，因此具体的复查计划和项目，需要严格遵医嘱。
一般情况下，建议3～6个月复查一次，或遵医嘱。
复查项目可能包括胸腹CT、骨扫描及PET-CT等。
特别提醒
随诊期间若出现剧烈咳嗽、胸痛、咯血等症状，或有进行性乏力等其他不适，应及时返院复诊。
预防
日常保健
坚持戒烟限酒：戒烟（包括卷烟、电子烟等），并远离被动吸烟。减少任何形式的酒精摄入。
做好职业防护：有职业暴露危险的人群应做好防护措施，避免接触石棉、铬、镍等致癌物质。
避免空气污染：室内污染，如被动吸烟、明火燃煤取暖、接触油烟等。
外出个人防护：大气严重污染时，避免外出和锻炼；如若必要，应戴防霾口罩。
及时规范治疗：有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病等呼吸系统疾病的患者，要及时规范地接受治疗。
健康生活方式：尽量做到作息规律，适量运动，控制体重及营养均衡。
定期筛查
高危人群定期进行肺癌筛查有益于早期发现早期肺癌，提高治愈率。
筛查方法
低剂量螺旋CT（LDCT）对发现早期肺癌的敏感度是常规X线胸片的4～10倍，可以检出早期周围型肺癌。
筛查意义
国际早期肺癌行动计划数据显示，LDCT年度筛查能发现85％的Ⅰ期周围型肺癌，术后10年预期生存率达92％。
美国全国肺癌筛查试验证明，LDCT筛查可降低高危人群20％的肺癌死亡率，是目前最有效的肺癌筛查工具。
筛查频率
建议筛查的间隔时间为１年。年度筛查正常的，建议每１～２年继续筛查。
对于肺部有结节性阴影的患者，建议在专业医师指导下严格遵医嘱定期复查。
百科内容仅供医学科普使用，不能作为诊断治疗依据，具体请遵医嘱。