MET突变阳性肺癌的早期症状-MET突变阳性肺癌的病因及治疗方法-搜医药

肺癌患者的间质-上皮细胞转化因子（MET）基因突变阳性

具体病因不明

除可针对性应用MET抑制剂治疗外，总体上与其他类型肺癌大致相同

晚期肺癌预后相对较差

定义

MET突变阳性肺癌是肺癌的一种分子分型，分型意义是为了指导临床诊疗决策。

MET是一种基因的缩写，位于7号染色体(7q31.2)的长臂上，中文名称为间质-上皮细胞转化因子，由这种基因控制合成的蛋白质名称为c-MET，也称肝细胞生长因子受体，属于酪氨酸激酶受体超家族。

c-MET与其配体肝细胞生长因子结合后，可调控不同的下游信号通路，从而调控细胞的生长、增殖、迁移、侵袭、血管生成以及上皮间质转化。

MET基因异常激活主要有3种形式：MET 14外显子跳跃突变、MET基因扩增和蛋白过表达。

MET 14外显子跳跃突变是最常见的致癌 ME 突变，目前已批准的靶向治疗可用于ME 14外显子呈阳性的非小细胞肺癌（NSCLC 患者。所以本文重点介绍MET 14外显跳跃突变阳性的肺癌。

分类

常见的MET异常类型包括以下三种：

MET过表达：指MET表达过度，当基因表达的严格控制被打乱时，基因可能不恰当被“关闭”，或以高速度进行转录，引起机体出现改变。

MET扩增：见于2%～4%未经治疗的NSCLC，以及5%～20%获得EGFR抑制剂耐药性 EGFR 突变肿瘤。

MET 14外显子跳跃突变：见于3%的肺腺癌和多达20%的相对罕见的肉瘤样组织学NSCLC。

发病情况

研究数据表明，约3%～4%的非小细胞肺癌的患者为MET 14外显子跳跃突变阳性肺癌。

另有研究显示，在肺肉瘤样癌中MET 14外显子跳跃突变占较高的比例，约为4.9%～31.8%。

MET 14外显子跳跃突变在女性和不吸烟者中发生率较高。

在老年NSCLC患者中MET 14外显子跳跃突变的发生率高于EGFR或KRAS突变。

MET突变阳性肺癌都是在诊断肺癌的基础上，进行MET 14外显子跳跃突变的检测，基因检测结果不影响临床分期。

检测建议

晚期NSCLC患者应评估肿瘤有无驱动突变，可通过技术方法来帮助确定，从而指导治疗。推荐所有晚期NSCLC患者，应在诊断时常规进行基因检测。

检测分法

现有的诊断相关技术包括荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)、反转录－PCR（RT－PCR）等。

FISH

FISH是评估MET的基因拷贝数（GCN）的金标准方法。

优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本等，且样本量要求低，是基因易位检测的"金标准"。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。

不足：性价比差，罕见变异类型存在假阴性。检测周期较长，一般3～5个工作日。

NGS

通过揭示每个NSCLC的突变谱，下一代测序(NGS)与优化治疗更加相关。

优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本、体液样本等。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。

不足：样本质量要求高，检测周期较长，一般7个工作日以上。

RT－PCR

优势：操作简单，灵敏度高。

不足：费用较高，无法检测未知的融合型、对RNA质量要求高。

特别提醒：MET突变阳性肺癌的治疗，总体上与其他类型肺癌大致相同，所不同的是针对MET靶点的治疗，即MET抑制剂的应用，本部分仅对此进行介绍。

【提示】关于肺癌的整体治疗内容，请参考阅读肺癌

原则目的

治疗原则

MET突变阳性肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（MDT）与个体化治疗相结合的原则。

即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取MDT的模式，有计划、合理地应用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段。

治疗目的

最大程度地控制肿瘤进展、延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。

相关药物

卡马替尼

适用情形

用于存在MET 14外显跳跃突变的成人患者，尤其对于存在脑转移的患者有一定效果。

不良反应

最常见的不良反应是手或脚肿胀、恶心、疲倦、呕吐及食欲不振，总体不良反应相对可控或可耐受。

治疗效果

有研究表明，从未接受过治疗的患者中，总缓解率为68%，中位无进展生存时间为12.4个月。

接受过治疗的患者中，总缓解率为41%，中位无进展生存时间为5.4个月。

特泊替尼

适用情形

用于存在MET 14外显跳跃突变的患者。

不良反应

最常见的治疗相关不良事件包括手或脚肿胀、恶心、腹泻、血清肌酐升高和低蛋白血症等。

治疗效果

有研究表明，特泊替尼治疗的总缓解率为46%，中位缓解持续时间为11个月。

赛沃替尼

赛沃替尼已经在国内上市。

适用情形

用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

不良反应

最常见的治疗相关不良事件包括水肿、恶心、呕吐、发热、转氨酶升高等。

治疗效果

赛沃替尼的II期临床研究数据显示，经治疗后，患者的客观缓解率为49.2%，疾病控制率为93.4%，缓解持续时间达6个月。

临床试验

目前还在临床试验中的药物主要有MET抑制剂glesatinib等。

治疗方案

需要根据患者的临床分期选择合适的治疗方案。

一般来说，Ⅰ～Ⅲ期的患者，即便是MET突变阳性，也不推荐立即用相关靶向药物，而是选择以手术治疗为主的综合治疗。IV期患者的治疗方案如下，具体请严格遵医嘱。

Ⅳ期MET 14外显跳跃突变的NSCLC一线治疗

在指南中，一般推荐参考Ⅳ期驱动基因阴性NSCLC的一线治疗。具体治疗方案请参考阅读Ⅳ期肺癌的治疗部分。

次要推荐才使用卡马替尼或特泊替尼。

在后线治疗中，可选用赛沃替尼。

Ⅳ期MET扩增的NSCLC治疗

MET抑制剂（如卡马替尼或特泊替尼）可以作为应用免疫治疗和化疗出现进展后的后线选择。

MET突变阳性肺癌的预后整体上与其他类型肺癌大致相同，与肿瘤分期、分型、生化指标及患者身体健康状况等多种因素相关。

治愈情况

MET突变阳性肺癌的生存情况

整体而言，经过治疗的MET突变阳性肺癌患者总生存期改善明显，而且随着相关药物的问世，患者可能获得更长的生存期。

有研究证实应用卡马替尼治疗后，患者的总缓解率为68%，中位无进展生存时间一般可以达12.4个月。

肺癌的整体生存情况

肺癌患者的生存期，一般可以用5年生存率来评价，并且在很大程度上取决于疾病发现时肿瘤的临床分期和病理类型。

研究综合分 2000年至2012年几项较大规模的统计结果显示，我国非小细胞肺癌和小细胞肺癌的各期5年生存率如下。

非小细胞肺癌

分期	5年生存率
Ⅰ期	75%
Ⅱ期	55%
Ⅲ期	20%
Ⅳ期	5%

小细胞肺癌

分期	5年生存率
Ⅰ期	45%
Ⅱ期	25%
Ⅲ期	8%
Ⅳ期	3%

特别提醒

肺癌患者的总生存时间，可以用5年生存率（肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例）来大致预估，5年后再次复发概率很低。

5年生存率、中位生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，肺癌患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。

预后因素

预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。

这些因素主要包括肿瘤的恶性程度、肿瘤的分期、淋巴结转移情况、治疗情况和个人体质等。

肿瘤恶性程度低的患者，预后较肿瘤恶性程度高的好。

肿瘤分期中，属于临床早期的患者较临床中晚期的预后好。

淋巴结无转移的患者，预后比有淋巴结转移的患者好。

及早进行正规治疗的患者，较晚治疗的患者预后好；治疗效果好的患者，较治疗效果差的患者预后好。

个人身体情况好的患者，较身体差的患者预后好。

MET突变阳性肺癌的日常注意事项与其他类型肺癌没有区别。

肺癌经过手术、放疗或化疗等治疗，并不意味着可以放松警惕，积极严格的日常管理，能够帮助患者更好地战胜癌症。

日常管理

心态与情绪

良好的情绪和心态是药物所不能替代的。

确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。在医生和亲朋好友的鼓励和帮助下，患者需要尽快摆脱恐惧，正视疾病，积极遵医嘱治疗，对预后抱有乐观向上的态度。

家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。

建议患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对手术及其他治疗。

在治疗间期和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。

健康的生活方式

对于肺癌患者，健康的生活方式可以减少复发和降低死亡的风险。

保证睡眠：患者应该多休息，确保足够的睡眠。

保持健康的饮食习惯：饮食中富含蔬菜、水果和全谷物，减少过量糖类、油脂食品以及红肉和加工肉摄入，并尽可能减少酒精摄入。

保持健康的体重：适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。

采取防晒措施：尽可能考虑使用物理屏障防晒，如戴帽子、穿带袖子的衬衫、避免正午期间直接晒太阳。

慎用保健品：从食物来源中获取营养而不能依赖于营养保健品。不推荐常规摄入营养保健品用于控制癌症。

预防感染：保持良好的口腔卫生，如有口腔疾病应及时治疗。注意环境空气新鲜，避免出入公共场所或与上呼吸道感染者接近。

避免危险因素

肺癌患者应避免接触与肺癌发生有关的危险因素。

严格戒烟，并远离二手烟。

避免居住或工作于布满灰尘、烟雾及化学刺激物品的环境。

雾霾天气建议避免或减少外出，若须外出，应戴防霾口罩。

病情监测

患者和家属要密切注意ALK抑制剂相关毒性引起的症状，若有不适，请及时就医诊治。

随诊复查

肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主，如胸部CT、腹部CT或B超等。

复查内容

因MET突变阳性肺癌大多数属于中晚期的患者，因此具体的复查计划和项目，需要严格遵医嘱。

一般情况下，建议3～6个月复查一次，或遵医嘱。

复查项目可能包括胸腹CT、骨扫描及PET-CT等。

特别提醒

随诊期间若出现剧烈咳嗽、胸痛、咯血等症状，或有进行性乏力等其他不适，应及时返院复诊。

预防

MET突变阳性肺癌只是肺癌的一种分子分型，而肺癌又是最常见的肺部恶性肿瘤，因此准确来说，普通人群预防肺癌应该是预防所有肺部恶性肿瘤。

癌症的预防主要是减少癌症的患病风险。可大致分为日常预防和定期筛查。

日常预防就是要减少或避免肺癌的危险因素，增加肺癌的保护因素。

定期筛查是指一般人群做好定期体检，高危人群建议咨询专业医生，并遵医嘱进行肺癌筛查。

日常预防

坚持戒烟限酒：戒烟（包括卷烟、电子烟等），并远离被动吸烟。减少任何形式的酒精摄入。

做好职业防护：有职业暴露危险的人群应做好防护措施，避免接触石棉、铬、镍等致癌物质。

避免空气污染：室内污染，如被动吸烟、明火燃煤取暖、接触油烟等。

外出个人防护：大气严重污染时，避免外出和锻炼；如若必要，应戴防霾口罩。

及时规范治疗：有慢性阻塞性肺疾病或弥漫性肺纤维化病等呼吸系统疾病的患者，要及时规范地接受治疗。

健康生活方式：尽量做到作息规律，适量运动，控制体重及营养均衡。

定期筛查

我国建议对高危人群定期进行肺癌筛查，有益于早期发现早期肺癌，提高治愈率。

高危人群

肺癌高危人群至少符合以下条件之一：

吸烟包年数≥30包年，包括曾经吸烟≥30包年，但戒烟不足15年；

被动吸烟，与吸烟者共同生活或同室工作≥20年；

患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）；

有职业暴露史≥1年，包括暴露于石棉、氡、铍、铬、镉、硅、煤烟和煤烟灰等；

有一级亲属确诊肺癌。

注1：吸烟包年数=每天吸烟的包数（每包20支）×吸烟年数。

注2：一级亲属指父母、子女及兄弟姐妹。

筛查方法

一般推荐优选低剂量螺旋CT（LDCT）进行肺癌筛查。

LDCT对发现早期肺癌的敏感度是常规X线胸片的4～10倍，可以检出早期大部分肺癌。

筛查频率

建议筛查的间隔时间为１年。年度筛查正常的，建议每１～２年继续筛查。

对于肺部有结节性阴影的患者，建议在专业医师指导下严格遵医嘱定期复查。

肺癌的病因至今不完全明确，可能与基因异常及内外环境致癌因素共同作用有关。

肺癌为什么会出现MET突变的具体病因更不明确，目前发现的可能相关因素包括年龄、吸烟史、组织学因素等。