KRAS突变阳性肺癌的早期症状-KRAS突变阳性肺癌的病因及治疗方法-搜医药

肺癌患者的KRAS基因突变阳性

各种因素引起的KRAS基因突变

除可针对性应用KRAS抑制剂治疗外，总体上与其他类型肺癌大致相同

晚期肺癌预后相对较差

定义

KRAS突变阳性肺癌是肺癌的一种分子分型，分型意义是为了指导临床诊疗决策。

RAS介绍

大鼠肉瘤原癌基因（RAS）是人类癌症中最常突变的癌基因，已在人类中广泛评估的三个RAS家族成员是Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(NRAS)和Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(HRAS)。

KRAS介绍

KRAS是最常突变的RAS异构体，也是关键的克隆致癌驱动因素，主要见于肺癌、胰腺癌和结肠癌。

KRAS基因位于第12号染色体的短臂上，非小细胞肺癌（NSCLC）中KRAS点突变好发于第12或13号密码子（>95%）。

超过80%的KRAS突变发生在密码子12，所以本文主要针对KRAS12号密码子点突变阳性肺癌论述。

分类

常见的KRAS12号密码子点突变类型包括以下三种：

甘氨酸-半胱氨酸突变 (G12C)。

甘氨酸-缬氨酸突变 (G12V) 。

甘氨酸-天冬氨酸突变 (G12D)。

发病情况

KRAS突变在伴有吸烟史、组织类型为腺癌的年轻女性患者中突变率较高，鳞癌患者发生率约为5% 。

西方人群发病率高于亚裔人群，西方肺腺癌患者的发生率可高达30%，亚裔肺腺癌患者发生率为10%~15%。

KRAS12号密码子点突变为最常见的突变，发生率从高到低分别为甘氨酸-半胱氨酸突变（G12C）占39%、甘氨酸-缬氨酸突变 (G12V)占18%~21%以及甘氨酸-天冬氨酸突变 (G12D)占17%~18%。

超过 80% 的致癌KRAS突变发生在密码子 12，其中KRAS甘氨酸-半胱氨酸突变 (G12C) 约占非小细胞肺癌KRAS突变的44%，其中大约 13% 的肺腺癌患者存在 KRAS (G12C突变)^[8]。

KRAS突变阳性肺癌都是在诊断肺癌的基础上进行KRAS突变的检测，基因检测结果不影响临床分期。

检测建议

晚期NSCLC患者应评估肿瘤有无驱动突变，可通过技术方法来帮助确定，从而指导治疗。推荐所有晚期NSCLC患者，应在诊断时常规进行基因检测。

检测分法

现有的诊断相关技术包括荧光原位杂交(FISH)、下一代测序( NGS)、反转录－PCR（RT－PCR）等。

FISH

优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本等，且样本量要求低，是基因易位检测的"金标准"。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。

不足：性价比差，罕见变异类型存在假阴性。检测周期较长，一般3～5个工作日。

NGS

通过揭示每个 NSCLC 的突变谱，下一代测序 (NGS) 与优化治疗更加相关。

优势：可用多种样本，如组织样本、细胞学样本、体液样本等。高通量检测（基因数量和变异类型），灵敏度及特异度高，但与产品探针设计覆盖度及生物信息分析能力有关。

不足：样本质量要求高，检测周期较长，一般7个工作日以上。

RT－PCR

优势：操作简单，灵敏度高。

不足：费用较高，无法检测未知的融合型、对RNA质量要求高。

原则目的

治疗原则

KRAS突变阳性肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（MDT）与个体化治疗相结合的原则。

即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取MDT的模式，有计划、合理地应用手术、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段。

治疗目的

最大程度地控制肿瘤进展、延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。

特别提醒

KRAS位于EGFR信号通路下游，在EGFR信号传导通路中起着"开关"的重要作用，一旦KRAS基因持续活化突变，则多种分裂、增殖因子被持续激活，针对EGFR多种靶向药物往往疗效较差，因而在行酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗前应排除KRAS突变，KRAS与EGFR是互斥的。

KRAS突变阳性肺癌的治疗，总体上与其他类型肺癌大致相同，所不同的是针对KRAS靶点的治疗，但因为KRAS基因的特殊性，限制了直接抑制KRAS药物的研发。

目前国内外指南均尚未推荐KRAS突变NSCLC患者靶向治疗方案，本部分对处于临床试验阶段的药物进行介绍。

【提示】关于肺癌的整体治疗内容，请参考阅读肺癌的治疗部分内容。

相关药物

索托拉西布（Sotorasib， AMG 510）

适用情形

用于存在KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCIC患者。

不良反应

最常见的不良反应是腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。

治疗效果

应用索托拉西布治疗多线治疗后KRAS G12C突变患者，Ⅰ期临床研究结果显示客观缓解率为48%，疾病控制率为96%^[1]。

既往治疗后进展的患者的应用索托拉西布治疗，Ⅱ期临床研究结果显示，客观缓解率为37.1%，疾病控制率为80.6%。中位缓解持续时间为11.1个月，中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存时间为12.5个月。

阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）

适用情形

用于存在KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCIC患者。另外，临床数据表明该药物对脑转移瘤具有抗肿瘤活性。

不良反应

最常见的治疗相关不良事件包括恶心、腹泻、呕吐、疲劳和丙氨酸转氨酶升高等。

治疗效果

对于那些接受单一药物阿达格拉西布治疗的患者，客观缓解率为45%，疾病控制率为96%（注意：此数据尚不成熟）。

纳武利尤单抗

适用情形

用于存在KRAS G12C突变的晚期NSCIC患者。

不良反应

最常见的治疗相关不良事件包括疲劳、皮疹、瘙痒、腹泻、中性粒细胞减少和恶心等。

治疗效果

研究表明，对于接受纳武利尤单抗免疫治疗的患者，在一定程度上可以控制疾病进展，延长生存时间。

临床试验

目前还在临床试验阶段的药物有AZD6244(司美替尼)、法尼基蛋白转移酶抑制剂(FTIs)等。

AZD6244是MEK1/2抑制剂，主要作用于KRAS基因下游调控因子MEK1/2，FTIs是用来抑制KRAS膜定位。

优化联合用药也在逐步研究中，比如AZD6244联合AKT抑制剂MK-2206等。

治疗方案

需要根据患者的临床分期选择合适的治疗方案。

一般来说，Ⅰ～Ⅲ期的患者，即便是KRAS突变阳性，也不推荐立即用相关靶向药物。

请参考阅读Ⅰ期肺癌、Ⅱ期肺癌及Ⅲ期肺癌的治疗部分。

IV期患者的治疗方案如下，具体请严格遵医嘱。

Ⅳ期KRAS G12C突变NSCLC一线治疗

I级推荐：培美曲塞联合铂类，培美曲塞单药维持治疗。

II级推荐：紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗。

III级推荐：纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合两周期培美曲塞+铂类。

Ⅳ期KRAS G12C突变NSCLC后线治疗

KRAS抑制剂AMG 510、MRTX849可以作为出现进展后的后线选择。

KRAS突变阳性肺癌的预后整体上与其他类型肺癌大致相同，与肿瘤分期、分型、生化指标及患者身体健康状况等多种因素相关。

生存期

KRAS突变阳性肺癌的生存情况

整体而言，经过治疗的KRAS突变阳性肺癌患者总生存期改善明显，而且随着相关药物的问世，患者可能获得更长的生存期。

应用索托拉西布治疗多线治疗后KRAS G12C突变患者，Ⅰ期临床研究结果显示客观缓解率为48%，疾病控制率为96%。

KRAS突变阳性肺癌患者免疫治疗后，中位无进展生存期长达9.7个月，中位总生存时间长达31.2个月。

肺癌的整体生存情况

肺癌患者的生存期，一般可以用5年生存率来评价，并且在很大程度上取决于疾病发现时肿瘤的临床分期和病理类型。

研究综合分析 2000年至2012年几项较大规模的统计结果显示，我国非小细胞肺癌和小细胞肺癌的各期5年生存率如下。

非小细胞肺癌

分期	5年生存率
Ⅰ期	75%
Ⅱ期	55%
Ⅲ期	20%
Ⅳ期	5%

小细胞肺癌

分期	5年生存率
Ⅰ期	45%
Ⅱ期	25%
Ⅲ期	8%
Ⅳ期	3%

特别提醒

肺癌患者的总生存时间，可以用5年生存率（肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例）来大致预估，5年后再次复发概率很低。

5年生存率、中位生存期等统计数据仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，肺癌患者的个人生存期需要结合多种因素来决定，建议咨询就诊医师。

预后因素

预后因素是指对患者的总生存期及生存质量产生影响的因素。

这些因素主要包括肿瘤的恶性程度、肿瘤的分期、淋巴结转移情况、治疗情况和个人体质等。

肿瘤恶性程度低的患者，预后较肿瘤恶性程度高的好。

肿瘤分期中，属于临床早期的患者较临床中晚期的预后好。

淋巴结无转移的患者，预后比有淋巴结转移的患者好。

及早进行正规治疗的患者，较晚治疗的患者预后好；治疗效果好的患者，较治疗效果差的患者预后好。

个人身体情况好的患者，较身体差的患者预后好。

KRAS突变阳性肺癌的日常注意事项与其他类型肺癌没有区别。

肺癌经过手术、放疗或化疗等治疗，并不意味着可以放松警惕，积极严格的日常管理，能够帮助患者更好地战胜癌症。

日常管理

心态与情绪调整

良好的情绪和心态是药物所不能替代的。

确诊后患者可能会产生恐惧感，会害怕疼痛、被遗弃和死亡等。在医生和亲朋好友的鼓励和帮助下，患者需要尽快摆脱恐惧，正视疾病，积极遵医嘱治疗，对预后抱有乐观向上的态度。

家人要注意倾听患者的心声，提高患者的心理承受能力，缓解焦虑症状。

建议患者家属给予支持，让患者以良好心态积极面对手术及其他治疗。

在治疗间期和治疗结束后，建议家属鼓励患者做力所能及的工作与家务，重新融入社会角色。

健康的生活方式

对于肺癌患者，健康的生活方式可以减少复发和降低死亡的风险。

保证睡眠：患者应该多休息，确保足够的睡眠。

保持健康的饮食习惯：饮食中富含蔬菜、水果和全谷物，减少过量糖类、油脂食品以及红肉和加工肉摄入，并尽可能减少酒精摄入。

保持健康的体重：适当活动，如慢走、太极拳、气功、呼吸操等，避免到人多拥挤处。

采取防晒措施：尽可能考虑使用物理屏障防晒，如戴帽子、穿带袖子的衬衫、避免正午期间直接晒太阳。

慎用保健品：从食物来源中获取营养而不能依赖于营养保健品。不推荐常规摄入营养保健品用于控制癌症。

预防感染：保持良好的口腔卫生，如有口腔疾病应及时治疗。注意环境空气新鲜，避免出入公共场所或与上呼吸道感染者接近。

避免危险因素

肺癌患者应避免接触与肺癌发生有关的危险因素。

严格戒烟，并远离二手烟。

避免居住或工作于布满灰尘、烟雾及化学刺激物品的环境。

雾霾天气建议避免或减少外出，若须外出，应戴防霾口罩。

病情监测

患者和家属要密切注意KRAS抑制剂相关毒性引起的症状，若有不适，请及时就医诊治。

随诊复查

肺癌治疗后都需要定期复查。复查目的在于疗效的监测，早期发现肿瘤的复发和转移。检查以影像检查为主，如胸部CT、腹部CT或B超等。

复查内容

因KRAS突变阳性肺癌大多数属于中晚期的患者，因此具体的复查计划和项目，需要严格遵医嘱。

一般情况下，建议3～6个月复查一次，或遵医嘱。

复查项目可能包括胸腹CT、骨扫描及PET-CT等。

特别提醒

随诊期间若出现剧烈咳嗽、胸痛、咯血等症状，或有进行性乏力等其他不适，应及时返院复诊。

预防

KRAS突变阳性肺癌只是肺癌的一种分子分型，而肺癌又是最常见的肺部恶性肿瘤，因此准确来说，普通人群预防肺癌应该是预防所有肺部恶性肿瘤。

癌症的预防主要是减少癌症的患病风险。可大致分为日常预防和定期筛查。

日常预防就是要减少或避免肺癌的危险因素，增加肺癌的保护因素。

定期筛查是指一般人群做好定期体检，高危人群建议咨询专业医生，并遵医嘱进行肺癌筛查。

肺癌的病因至今不完全明确，可能与基因异常及内外环境致癌因素共同作用有关。

肺癌出现KRAS突变的具体病因更不明确，目前发现的可能相关因素包括年龄、性别、吸烟史、组织学因素等。